Единственная мутация в гене ДНК-метилтрансферазы 3А () защитила человека от метициллинрезистентного золотистого стафилококка, говорится в . Медики обнаружили у пациентов с мутацией более высокий уровень метилирования в участках генома, влияющих на экспрессию гена . По-видимому, повышенный уровень метилирования уменьшал выработку вызывающего воспаление цитокина интерлейкина 10. В случае инфекции, вызванной золотистым стафилококком, слишком большое количество интерлейкина 10 может привести к смерти больного.
Метициллинрезистентным золотистым стафилококком (МРЗС) называют бактерию, устойчивую к целому ряду препаратов, которые входят в группу бета-лактамных антибиотиков. Микроорганизм вызывает сложно излечимые заболевания, в том числе сепсис, пневмонию, кожные инфекции, бактериемию. МРЗС может быть причиной пищевых отравлений и является одной из самых распространенных госпитальных инфекций.
В последние годы появляется все больше доказательств того, что на риск возникновения инфекций, которые вызывает МРЗС, могут влиять генетические факторы. Американские медики во главе с Вэнсом Фаулером (Vance G. Fowler) из Университета Дьюка решили их выявить. Ученые секвенировали и проанализировали экзомы 68 пациентов с бактериемией, вызванной МРЗС. У половины из них она не поддавалась лечению, другая половина избавилась от инфекции.
Оказалось, что у людей, вылечившихся от инфекции, была единичная мутация в регионе гена . Он кодирует фермент ДНК-метилтрансферазу 3А, катализирующий метилирование (то есть перенос метильных групп) ДНК. Как предположили исследователи, мутация находится на участке, регулирующем экспрессию фермента. Она встречалась у 62 процентов участников эксперимента, вылечившихся от инфекции, и у девяти процентов больных (р=7,8x10-6). При этом уровень экспрессии гена у обеих групп был одинаков, а уровень метилирования ДНК у пациентов-носителей мутации был выше.
Далее авторы исследования показали, что задействован в иммунном ответе на заражение золотистым стафилококком. Они использовали данные другой группы пациентов: 32 из них болели бактериемией, вызванной МРЗС, и 19 — бактериемией, вызванной кишечной палочкой. У этих людей проверили экспрессию гена и оказалось, что у первых онабыла существенно ниже, чем у вторых (p<0,01).
Также ученые обнаружили, что у пациентов с мутацией в гене вырабатывалось меньше белка интерлейкина 10, который влияет на иммунный ответ и воспаление. Этот белок блокирует активацию клеток Т-хелперов 1, которые способствуют развитию клеточного иммунного ответа. Тем самым интерлейкин 10 повышает восприимчивость организма к некоторым патогенам. Помимо этого он регулирует выработку цитокинов, обеспечивающих развитие воспаления. Как было показано, слишком большое количество интерлейкина 10 во время инфекции, вызванной золотистым стафилококком, может привести к смерти.
Чтобы доказать, что синтез интерлейкина 10 понижает именно ДНК-метилтрансфераза 3А, которую кодирует ген авторы исследовали человеческие макрофаги — клетки, в которых вырабатывается интерлейкин 10. Ученые «выключили» в них экспрессию гена и проверили, увеличивается ли количество интерлейкина 10. Оно действительно выросло. Синтез интерлейкина 10 увеличился и в том случае, когда авторы «выключали» только метилирование ДНК.
Наконец, ученые проверили, как будут себя чувствовать мыши, у которых ингибировали метилирование ДНК и заразили либо обычным золотистым стафилококком, либо устойчивой к лекарствам бактерией. Оказалось, что у животных с выключенным метилированием ДНК количество патогена в легких, почках, селезенке и печени было намного выше, чем у контрольной группы. Выживаемость этих мышей была существенно ниже по сравнению с животными, у которых фермент DNMT3A работал как обычно.
«В исследовании мы определили конкретную мутацию в ферменте DNMT3A, которая увеличивает способность организма бороться с инфекцией, вызванной МРЗС», — говорит Вэнс Фаулер. «По-видимому, это происходит посредством повышенного метилирования регуляторных областей гена и уменьшении синтеза противовоспалительного цитокина интерлейкина 10».
Исследователи и раньше находили единичные мутации, которые позволяли людям выработать устойчивость к тому или иному заболеванию, либо быстрее выздоравливать. Так, одна мутация в гене-транспортере железа позволила жителям Тропической Африки быстрее излечиваться от малярии и реже ею болеть.